La historia se ambienta en el tumultuoso periodo Sengoku y sigue a Hyakkimaru, un joven cuyos órganos, piel y extremidades fueron sacrificados a doce demonios por su propio padre, un ambicioso señor feudal que buscaba poder y prosperidad para sus tierras. Abandonado a su suerte siendo un recién nacido, Hyakkimaru sobrevive milagrosamente gracias a un bondadoso médico que le fabrica prótesis rudimentarias y armas letales. Años más tarde, equipado con su cuerpo artificial y una determinación implacable, emprende un peligroso viaje a través de un Japón arrasado por la guerra para cazar a cada uno de los demonios y recuperar los pedazos de su cuerpo uno por uno. En su camino, cruza su destino con Dororo, un astuto y huérfano ladrón que decide unirse a él, dando inicio a una emotiva y visceral travesía de supervivencia, descubrimiento humano y redención en un mundo implacable.